Blueprint Validasi Sistem Air Farmasi: dari IQ/OQ/PQ hingga batas 1,3 µS/cm

Regulator tidak main-main. Sistem air farmasi (PW/WFI) harus divalidasi agar terus-menerus menghasilkan air yang memenuhi semua kriteria mutu kompendial (kompendial: standar resmi farmakope). Di Indonesia, CPOB/CPOTB dan Farmakope Indonesia (FI) beriringan dengan USP/Ph. Eur./WHO. Contohnya, FI edisi VI menetapkan atribut untuk purified water: TOC ≤0,5 mg/L (500 ppb), endotoksin ≤0,25 EU/mL (EU: endotoxin unit), dan total jumlah mikroba ≤100 CFU/mL (CFU: colony-forming unit) (pdfcoffee.com).

Angka ini selaras dengan USP/Ph. Eur.: konduktivitas ≤1,3 µS/cm pada 25 °C, TOC ≤500 ppb, mikroba ≤100 CFU/mL untuk PW; untuk WFI, <10 CFU/100 mL dan endotoksin ≤0,25 EU/mL (pharmaknowledgeforum.com, usp.org). VMP (Validation Master Plan: dokumen induk validasi) harus merinci peran, ruang lingkup, risk assessment, dan pendekatan IQ/OQ/PQ (IQ/OQ/PQ: installation/operational/performance qualification) pada sistem air (gmpua.com, gmpua.com).

Praktiknya, satu Master Plan spesifik-situs sangat dianjurkan untuk merinci peralatan, dokumentasi, jadwal, dan kriteria penerimaan IQ, OQ, dan PQ tiap komponen kritikal (gmpua.com, gmpua.com). Karena air adalah utilitas yang bersentuhan dengan produk, PQ yang ekstensif dinyatakan “indispensable” untuk membuktikan kemurnian yang konsisten (gmpua.com).

Kerangka Validation Master Plan

VMP menyatukan strategi kualifikasi dari hulu ke hilir: siapa melakukan apa, kapan, dan dengan kriteria apa. Dokumen ini mengikat desain (URS, P&ID), instalasi, komisioning, hingga operasi rutin, plus bagaimana data mutu air ditrending dengan alert/action levels (batas waspada/tindakan) sesuai USP (usp.org) dan praktik pharmtech.com. Untuk peralatan pendukung (pompa, valve, instrumentasi), pemilihan komponen sanitari termasuk housing 316L dapat direncanakan sejak awal, misalnya housing kelas farmasi seperti 316L stainless steel housings dan ragam periferal pendukung agar konsisten dengan tuntutan GMP.

Installation Qualification (IQ)

IQ memastikan instalasi sesuai desain dan GMP. Cakupan pemeriksaan meliputi: telaah dokumen vendor dan P&ID (piping & instrumentation diagram), verifikasi material konstruksi (mis. 316L stainless steel dan permukaan USP Class VI — penanda kesesuaian biokompatibilitas), kualitas pengelasan; konfirmasi fitting aseptik dan desain flange; sertifikat kalibrasi semua instrumen (flow, pressure, temperature, conductivity); kemiringan pipa yang benar (umumnya ≥0,5–1% menuju drain untuk mencegah stagnasi); serta pemasangan pompa, tangki, dan valve yang tepat (gmpua.com).

Titik uji IQ yang lazim: “material proof”, integritas las, desain flange, instalasi elektrikal dan kontrol, serta kelengkapan dokumentasi (gmpua.com). Prosedur dan daftar periksa (checklist) harus terdokumentasi penuh dengan referensi spesifikasi desain (URS, gambar teknik, data sheet komponen), berikut sertifikat kalibrasi. Contoh langkah: menyocokkan P&ID dengan instalasi fisik, memastikan semua pipa bersertifikasi sanitari dan berslope, inspeksi las, verifikasi lokasi/tag instrumen, serta memastikan label/manual lengkap. Kriteria penerimaan bersifat biner: instalasi harus sesuai desain (mis. semua las lolos uji dye-penetrant, instrumen terkalibrasi ke standar NIST). Setiap deviasi (mis. material gasket salah) dikoreksi dan diinspeksi ulang; hasil uji dicatat pada formulir IQ dan direview sebelum OQ (pharmtech.com).

Contoh uji IQ: konfirmasi semua pipa distribusi (loop panas/dingin) memiliki kemiringan yang benar (umumnya 0,5–1%) dan insulasi lengkap; ukur beberapa segmen acak untuk memverifikasi slope ke drain. Penerimaannya: 100% sampel pipa memenuhi slope yang ditetapkan; tidak ada hanger non‑sanitari; material dan las sesuai gambar; semua instrumen (mis. sel konduktivitas) terpasang benar dan terkalkibrasi pabrik (sertifikat kalibrasi terdokumentasi); semua dokumen (gambar, SOP, rencana kualifikasi) ada dan disetujui (pharmtech.com, gmpua.com).

Operational Qualification (OQ)

OQ membuktikan sistem beroperasi sesuai spesifikasi desain pada skenario batas dan kondisi terburuk (worst-case). Fokusnya pada fungsi instrumen, alarm, interlock, aliran/tekanan, sanitasi, dan pencatatan data.

• Instrumen & Alarm: verifikasi operasi dan kalibrasi sensor online (konduktivitas, TOC, temperatur). Contoh: injeksi larutan garam terstandar untuk memastikan respons meter konduktivitas; jalankan standar TOC (potassium hydrogen phthalate) melalui analyzer. Akurasi kalibrasi disyaratkan ±3% atau lebih baik. Uji semua setpoint, mis. alarm konduktivitas pada 1,1 µS/cm lalu pastikan air otomatis dibuang ke drain saat terlampaui.
• Aliran & Tekanan: operasikan pompa dan valve pada rentang min/maks; catat laju alir pompa resirkulasi dan verifikasi sesuai desain (±5%). Uji siklus backwash atau sanitasi otomatis, cek waktu dan sekuens valve; pastikan pembacaan tekanan logis.
• Sanitasi: validasi sanitasi panas — naikkan temperatur loop distribusi ke ≥80–90 °C (sesuai desain) dan verifikasi keseragaman temperatur di beberapa titik. Jika ada, konfirmasi fungsi unit UV atau ozon dengan pemantauan yang sesuai; contoh perangkat UV tanpa bahan kimia dapat dirujuk pada unit ultraviolet.
• Kontrol & Interlock: pastikan logika PLC/SCADA (kontroler/antarmuka supervisory) bereaksi benar. Simulasikan hilang pasokan air baku untuk memicu shutdown/alarm; uji kondisi suhu tinggi atau tekanan rendah; verifikasi interlock keselamatan (mis. valve drain terbuka ketika konduktivitas tinggi).
• Data & Rekaman: pastikan data logging dan pencatatan alarm berfungsi; pemantauan jarak jauh (bila ada) menangkap semua variabel kritikal.

“The OQ will verify the operation of the system… acceptance criteria, particularly for conductivity and temperature… Which conductivity…and what are the actual limits?” (pharmtech.com). Umumnya, insinyur proses menetapkan pita setpoint sebelum uji (mis. toleransi sel konduktivitas ±0,05 µS; aliran ±5%). Protokol OQ harus merinci langkah, hasil yang diharapkan, dan ruang pencatatan data (pharmtech.com).

Contoh uji OQ: naikkan temperatur dari ambient ke temperatur sanitasi, verifikasi pemanas menaikkan loop ke ≥85 °C (±2 °C) dan menahannya sesuai waktu yang disyaratkan; cek semua sel konduktivitas berada dalam ±0,05 µS terhadap standar terkalibrasi pada 25 °C. Penerimaan: semua pembacaan instrumen sesuai kalibrasi; seluruh setpoint memicu aksi yang tepat; tidak ada dead‑leg/zona stagnan; dan semua alarm aktif pada kondisi fault (pharmtech.com, gmpua.com).

Performance Qualification (PQ)

PQ mengumpulkan data jangka panjang untuk menunjukkan bahwa sistem, dalam operasi rutin, konsisten menghasilkan air bermutu. Sistem dijalankan normal dan uji mutu dilakukan berkala. PQ yang solid biasanya mencakup beberapa pekan untuk meng-cover variasi (mis. fluktuasi air baku) dan menghasilkan 20–30 atau lebih pengukuran per parameter. Fokus PQ mengikuti USP: konduktivitas, TOC (total organic carbon: total jejak karbon organik), beban mikroba, dan (untuk WFI) kontrol endotoksin (pharmtech.com). Alert dan action levels ditetapkan berdasar persyaratan dan historis performa (pharmtech.com, usp.org) — USP menyarankan Action Level 100 CFU/mL untuk PW dan 10 CFU/100 mL untuk WFI (usp.org).

Titik & frekuensi sampling PQ (representatif, biasanya di ujung loop dekat titik pakai):

• Konduktivitas/TOC: umumnya dipantau online kontinu; minimal catat spot check offline harian pada 25 °C (pasca polish loop).
• Jumlah mikroba: sampling 1–2 kali per pekan via penyaringan membran (≈100–200 mL) atau pour‑plate (1–10 mL) pada agar R2A (media nutrien rendah). Untuk WFI, praktik USP/Ph. Eur.: filtrasi 100–200 mL, inkubasi R2A di 30–35 °C selama ≥5 hari (drugfuture.com).
• Endotoksin (WFI): waktu sampling mirip mikroba; uji dengan metode LAL (Limulus amoebocyte lysate) gel‑clot atau kromogenik sesuai USP <85>.

Kriteria Penerimaan PQ

Semua hasil uji harus memenuhi batas kompendial, dengan toleransi hanya sampai alert levels pada trending.

• Konduktivitas: ≤1,3 µS/cm pada 25 °C untuk PW dan WFI (setara ≥18 MΩ·cm) (pharmaknowledgeforum.com). Praktiknya, meter online dikualifikasi terhadap standar KCl 0,055 M; nilai harian dicatat agar tetap di bawah limit (sering ada alarm internal lebih ketat sekitar 1,0–1,1 µS/cm).
• TOC: ≤0,5 mg/L (500 ppb) untuk PW dan WFI (pdfcoffee.com). Analyzer dikalibrasi dengan standar potassium hydrogen phthalate; sampel diukur dalam menit setelah pengambilan untuk meminimalkan masuknya CO₂; hasil dipetakan harian/mingguan.
• Jumlah mikroba: ≤100 CFU/mL untuk Purified Water; untuk WFI diberlakukan target operasional lebih ketat seperti <10 CFU/100 mL (0,1 CFU/mL) — USP <1231> memperlakukan 10 CFU/100 mL sebagai Action Level untuk WFI (usp.org). Inkubasi harus tervalidasi (mis. R2A atau Plate Count agar pada 30–35 °C, 48–72+ jam). Contoh dari farmakope: “Uji batas mikroba: total plate count ≤100 koloni/mL” (pdfcoffee.com).
• Endotoksin (WFI): ≤0,25 EU/mL (batas default FI/USP untuk air injeksi) (pdfcoffee.com). Catatan: uji endotoksin untuk Purified Water mungkin tidak diwajibkan kompendial, namun FI mensyaratkan ≤0,25 EU/mL untuk mencegah penggunaannya pada sediaan parenteral (pdfcoffee.com). QC standar kit LAL dijalankan setiap batch uji.

Protokol Uji dan Rujukan Bab USP

Setiap protokol PQ harus merujuk bab kompendial terkait: USP <643> (TOC), <645> (konduktivitas), <1226> (penghitungan mikroba), <85> (endotoksin), termasuk blank/standar. Contoh: “Uji konduktivitas: gunakan sel terkalibrasi, ukur pada 25 °C±0,5 °C sesuai USP <645>. Penerimaan: ≤1,3 µS/cm” (pharmaknowledgeforum.com). Untuk infrastruktur instrumentasi dan valve sanitari yang menunjang pengambilan sampel dan sanitasi, pabrikan kerap memakai komponen yang dikategorikan sebagai peralatan pendukung water treatment agar integrasi hardware dan protokol uji berjalan konsisten.

Trending Data dan Level Tindakan

PQ tidak dinilai sekadar lulus/gagal dari satu sampel, melainkan kendali populasi. Hasil harus ditrending (mis. control chart) untuk mendeteksi drift. Alert levels (mis. 80% dari spesifikasi) memicu tindakan preventif (mis. sanitasi); action levels (USP: 100 CFU/mL PW atau 10 CFU/100 mL WFI) mewajibkan investigasi (usp.org). Contoh: bila serangkaian bacaan konduktivitas merayap di atas 1,0 µS/cm, sistem ditandai untuk regenerasi resin. VMP dan protokol OQ/PQ harus mendefinisikan berapa banyak kegagalan beruntun yang memicu re‑validasi. Berdasar pertimbangan FDA dan WHO, sistem air tervalidasi harus beroperasi “in a controlled manner” dengan atribut mikrobiologis dipantau terhadap alert/action levels (drugfuture.com, usp.org).

Ringkasan Penerimaan PQ

Contoh hasil akhir PQ: konduktivitas = 1,10 ± 0,05 µS/cm (25 °C), TOC ≤450 ppb di semua sampel, median 30‑hari mikroba = 0 CFU/mL (maksimum bulanan <10 CFU), endotoksin <0,1 EU/mL. Hasil ini menunjukkan seluruh episode memenuhi kriteria kompendial paling ketat dan tidak ada yang melampaui USP action levels (pdfcoffee.com, usp.org). Catatan referensial: farmakope internasional (USP, Ph. Eur.), PIC/S‑GMP, dan pedoman WHO menekankan fokus pada konduktivitas, TOC, mikroba, endotoksin (pharmtech.com) dan penggunaan alert/action levels untuk trending (usp.org). FI secara eksplisit menetapkan nilai (TOC ≤0,5 mg/L; mikroba ≤100 CFU/mL; endotoksin ≤0,25 EU/mL untuk PW) konsisten dengan USP/Ph. Eur., sementara untuk WFI ada penekanan tambahan pada sterilitas (“WFI juga memiliki ini plus persyaratan sterilitas”) — dan seluruh metode/kriteria harus tercantum dalam protokol IQ/OQ/PQ dengan analisis tervalidasi 100% pada sampel kualifikasi (pdfcoffee.com).

Catatan Implementasi Perangkat

Pada tahap IQ/OQ, kepatuhan material 316L dan sanitasi menjadi inti. Housing sensor dan filter kartus 316L kelas farmasi seperti SS cartridge housing memudahkan integritas mekanik dan kemudahan sanitasi. Untuk desinfeksi tanpa bahan kimia yang hemat biaya operasi, validasi fungsi UV dapat mengacu pada perangkat ultraviolet dengan target 99,99% inaktivasi patogen sebagaimana konsep desainnya. Komponen pendukung lain (valve, strainer, instrumentasi temperatur/konduktivitas) dapat dikonsolidasikan dalam paket water treatment ancillaries agar dokumentasi, tag, dan kalibrasi terkendali sejak IQ.